在评估人类与类似动物细胞与基因治疗（CGT）产品相似性时需要考虑的重要方面是什么？
在动物中评估目标临床产品可能并不总是可行。这可能是由于在人类特异性CGT产品注射到动物模型后可能引发的异种免疫反应，或者是转基因产品或靶点在人体与动物物种之间同源性差异的原因。因此，根据产品的类型，使用类似的动物产品作为动物研究中的替代品可能是一个适合的选择。类似的动物产品应尽可能代表目标的人类临床产品。
在提交预IND和IND文件时，应提供足够的比较数据以说明类似动物产品与目标临床产品之间的相似性。根据细胞治疗产品（CT产品）的类型，这些比较应包括但不限于以下特性：产品特点、细胞类型、细胞表型、功能、制造过程（如工艺、配方、稳定性、效力）及其他关键质量属性（critical quality attributes， CQAs）。对于基因治疗产品（GT产品），其他考虑因素还可能包括：载体/转基因序列、靶点特异性和/或转基因表达水平。对于在体外和/或体内非临床评估中生成的类似动物产品的数据是否适合作为比较，FDA会基于个案情况进行审查。
在首次将CGT产品用于人体试验之前，肿瘤形成性研究有何建议？
在首次人体试验（first in human, FIH）之前评估CGT产品的肿瘤形成潜力取决于产品类型。例如，细胞治疗（CT）产品的分化状态、体外细胞操作的程度、遗传物质整合至宿主基因组的可能性、基因治疗（GT）产品中表达的转基因、以及体内分布和持久性特征，均应在决定是否需要评估CGT产品肿瘤形成潜力时加以考虑。通常，对于多能干细胞来源的产品，肿瘤形成性研究是必要的，因为这些产品可能会导致异常的细胞增殖、分化以及畸胎瘤的形成。
申办方可以选择在专门的研究中进行肿瘤形成性测试，也可以将其作为非临床安全性/毒性研究的一部分进行。在体内评估肿瘤形成性的动物种类或品系应能够支持研究产品通过计划的临床给药途径移植后存活并长期存留。
肿瘤形成性研究中包含的动物数量应足以收集所有方案中的参数，并检测低频事件。因此，需要确保有足够数量的动物在预定时间内存活至解剖，以便获得有意义的数据解读。研究的持续时间以及选择合适的解剖时间点应基于CGT产品的体内分布和持久性特征。此外，申办方应确定任何检测到的肿瘤的细胞来源（即，它们是来源于宿主还是供体细胞）。值得注意的是，类似的动物产品通常不适合用于肿瘤形成性测试。
如果申办方认为肿瘤形成性研究没有必要，他们应在提交给OTP (Office of Therapeutic Products) 的文件中提供科学依据及支持数据以供审查。
前临床毒理学研究对于IND申请是不是必须的？
根据规定，IND申请必须包含足够的信息，涉及药物在实验动物或体外的药理学和毒理学研究结果，基于这些信息，申办方应提供临床试验是合理安全的支持证据。非临床毒理学/安全性研究的设计应基于产品类型、给药途径（ROA）和预期的临床适应症。毒理学/安全性研究对表征在拟议临床试验中使用CGT产品可能带来的风险非常重要。
如果申办方认为对于某一特定产品，可以在不进行进一步毒理学测试的情况下提供充分的毒理学研究信息，他们应在IND申请中详细讨论现有数据，以支持研究产品的安全性，并提供其认为无需进一步毒理学评估的科学依据。
细胞分布或载体生物分布研究的测试方法有哪些？
对于细胞治疗（CT）产品，多种方法可用于评估体内细胞分布，例如用于检测放射性同位素标记细胞的成像技术、基因修饰细胞（如表达绿色荧光蛋白的细胞）、纳米颗粒标记细胞（如铁-右旋糖酐纳米颗粒）或qPCR分析和免疫组织化学技术，用于识别源于人类的细胞或与宿主核型（如性别）不同的细胞。体内成像技术的潜在优势在于，可以在许多情况下对同一动物进行多次评估，从而减少变异性并降低所需动物数量。如果细胞被修饰以适应成像技术的使用，需提供数据以支持CT产品的活性和功能。
对于基因治疗（GT）产品，建议使用定量且灵敏的分析方法（如qPCR）来分析载体在不同组织/生物液体中的分布和持久性。对于qPCR分析中确定为载体阳性的样本，还应采用适当的方法测量转基因mRNA和/或蛋白质的表达水平。通过测定载体转染导致的蛋白质表达水平，可以为产品的安全性和潜在生物活性提供信息。
如何从动物到人类的剂量水平推算？
拟议的临床起始剂量水平及剂量递增计划应基于非临床概念验证（POC）研究和安全性/毒理学研究的数据支持。从动物到人类的剂量水平推算方法应根据给药途径（ROA）和产品类型，基于例如体重、目标组织/器官的体积、器官质量或体表面积进行计算。
用于临床的CGT产品的起始剂量水平通常是根据在疾病动物模型中进行的非临床POC研究中产品的生物活性确定的，同时也需得到非临床安全性研究的支持。在POC和毒理学研究中，对每种接受目标临床产品（或类似产品）给药的动物物种都应确定其剂量推算方法和安全裕度。
来源：FDA Frequently Asked Questions — Developing Potential Cellular and Gene Therapy Products （Nov, 2024)
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