面对逐渐增加的寡核苷酸药物，FDA特别针对安全性部分进行了较详细的指引。由于寡核苷酸药物的种类繁多，导致疗效的机转与投递目标也都不同，故FDA强烈建议参考ICH E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs所述之内容，制定针对QT/QTc延长的风险评估与监测计画，并儘早与FDA进行沟通讨论。
在寡核苷酸药物导致免疫反应的风险部分，可能来自于修饰过的核酸骨架、外来核酸序列、或是核酸与载体结合后产生的新抗原等。此外，在设计寡核苷酸药物的早期阶段时，就应事先排除已知会促进免疫反应之结构如CpG等。相关免疫反应评估，可参考FDA guidance 。
另外，寡核苷酸药物是否会因为其特殊的药动学与药理学，对肝脏与肾脏等器官造成伤害，亦须儘早在非临床阶段与早期临床试验釐清。对肝脏而言，会接受绝大部分经由系统全身性给予的药物，故此类药物对肝功能之影响亦是必须被釐清的。此外亦有研究指出约有30%的寡核苷酸药物是未经代谢即被肾脏排出，故肾功能不全是否适用寡核苷酸药物也是需要被讨论的重点。
详情请参阅FDA Guidance for Industry
