维州快讯：FDA发布新指导原则之肿瘤产品多地区临床开发计画证据的考量因素

FDA在2024年9月发布了guidance “Considerations for Generating Clinical Evidence from Oncology Multiregional Clinical Development Programs Guidance for Industry”
https://www.fda.gov/media/181824/download

其中的重点如下：肿瘤适应症产品的多地区临床开发计画证据的考虑因素。
在全球范围内开展肿瘤药物的多地区临床开发计画（MRCT）时，确保获得有效的临床证据是至关重要的。为此，申办方需要仔细考虑多个方面，从美国人口的代表性到与FDA及其他监管机构的早期咨询。本文将详细探讨这些关键因素，并提供有关如何优化临床试验策略的实用建议。

申办方应确保其 CDP 的结果（包括 MRCT）适用于获得批准后将服用该药物的美国人群以及美国的医疗实践。申办方应仔细考虑使用多区域方法进行的 CDP 在科学、临床和其他因素的背景下是否合适。例如，癌症的盛行率、表现、病因或严重程度可能存在不同国家或地区的已知差异，并可能影响对美国人口和美国医疗实践的适用性。在评估 CDP（包括针对特定药物和临床环境的多区域临床试验）的适当性时，申办方应至少考虑以下因素：

病患相关因数（例如，接触疾病危险因数、遗传祖先背景）。
疾病相关因素（例如，疾病亚型的盛行率、族群中某些致癌分子驱动因数的频率和分布）。
医疗保健系统因素（例如，获得医疗保健的机会，包括专门的肿瘤学护理、癌症筛检实践、癌症治疗的可用性和负担能力）可能会影响先前接受的治疗和临床调查后可用的治疗。
社会文化因素（例如饮食、关于使用「替代」疗法治疗癌症的文化信念）。

由于上述因素有可能影响 MRCT 的临床结果，申办方应仔细评估它们，作为其 CDP 可行性评估的一部分。以下建议列出了申办方在规划多区域 CDP 时应考虑的问题的非详尽清单，以确保 MRCT 的结果适用于美国人口和美国医疗实践。

A. 美国人口在MRCT中的代表性
在进行多地区临床开发计画时，确保美国患者的代表性至关重要。这不仅有助于评估药物在美国人群中的安全性和有效性，还能确保试验结果在美国标准治疗实践中的适用性。

试验人群的代表性：由于不同地区的试验人群可能存在显著差异，这些差异通常在试验完成并完全分析后才会显现。为了确保试验资料的全面性，申办方应在试验中招募足够数量的美国参与者。这将帮助生成能够充分反映美国患者群体的证据。
早期阶段的研究：在早期阶段（如药代动力学、药理基因组学、剂量探索和活性评估）研究中，应尽可能在具有代表性的人群中进行。这些研究有助于早期识别药物在不同人群中的效应差异。例如，这些研究可以提供有关药代动力学、饮食习惯、替代药物使用、药物遗传学、种族和性别等因素的初步资讯，并为未来的MRCT设计提供依据。
FDA的建议：FDA建议，针对在美国常见的癌症（如结直肠癌或乳腺癌）的药物试验，应在主要地理区域（包括北美）中平等分配研究参与者。对于在美国发生率较低但在其他地区较高的癌症（如鳞状细胞食管癌），则建议采用比例分配方法。通过这种方式，可以确保药物效果的评估不受地区差异的影响。

B. 美国和外国地点选择的考虑
选择适合的试验地点对于确保资料的品质和代表性至关重要。

试验地点的选择：一般而言，FDA建议将肿瘤学MRCT分布于主要地理区域（例如跨越多个大陆），而不是单一国家或地理区域。这有助于确保试验结果具有广泛的适用性。
地理区域的合理性：在与FDA讨论试验设计时，申办方应详细说明所选地理区域及其样本量分配的合理性。这包括描述各地理区域在患者、疾病和医疗系统相关因素上的差异和相似性。
临床试验地点的过往经验：申办方应选择有良好记录的临床试验地点，特别是那些在以往肿瘤学临床试验中有经验的地点。对于非美国地点，这可以包括国际协调会（ICH）区域内的地点。确保这些地点符合适用法律法规和临床试验良好操作规范（GCP）的要求。
探索非传统环境：申办方还应考虑在非传统环境（如社区医院、社区癌症中心）中设立试验地点，以提高招募具有代表性研究人群的机会。

C. 疾病、可用治疗和医疗产品的考虑
评估疾病的地区差异以及可用治疗对试验结果的影响也是至关重要的。

疾病特征的地区差异：申办方在决定是否采用多地区方法时，应考虑疾病的地区差异，如发病率、流行率、风险因素、发病年龄、癌症组织学分布和可用治疗等。如果某癌症亚型在美国是主要表现，申办方应选择能够在大量患有该亚型的患者中评估试验药物的临床试验地点。
对照组的标准治疗：在评估外国网站的可用标准治疗时，申办方应包括对照组治疗的可用性评估，并在试验规划阶段将此资讯提供给FDA。对照组中的治疗应反映美国的标准治疗，以确保试验结果适用于美国人群。如果外国网站的标准治疗与美国不一致，申办方应考虑是否可以在对照组中包括预先指定的医生选择的治疗，这些治疗包括美国标准治疗。
晚期疾病的治疗：在设计晚期疾病的试验时，申办方应考虑在确定MRCT资格之前已接受的治疗情况，并评估疾病进展后的可用治疗。这有助于确保试验结果的适用性。

D. 多地区临床试验资料分析的考虑
资料分析是确保临床试验结果准确性的重要步骤。

分析计画：分析计画应包括对地区治疗效果的估计以及提出估计的依据。申办方还应预先指定评估地理区域效果的方法，并提供所提方法的理由。
亚组分析：在分析资料时，申办方应解释重要亚组之间的不同结果，包括试验实施和资料品质对观察到的亚组治疗效果差异的潜在影响。 FDA对MRCT结果的评估包括对整体研究人群的效果审查以及对亚组效果的探索。尽管亚组分析通常具有局限性，但在FDA评估结果时，美国招募的患者亚组将特别受到关注。
安全性评估：安全性评估也应在各个亚组中进行，以说明识别可能需要调整剂量或优化剂量的潜在安全信号。

E. 与FDA及其他监管机构的早期咨询
早期与FDA及其他监管机构的咨询对于优化药物开发过程至关重要。

早期咨询的重要性：计画在美国以外进行肿瘤药物CDP的申办方应在临床开发早期与FDA进行咨询，讨论如何在多地区临床试验中获取资料，以确保有足够的美国患者代表性。这将有助于提高药物开发的效率，减少额外研究的风险，并避免资料可能不适用于美国人群或医疗实践的问题。
与监管机构的同步咨询：申办方应尽可能同时或几乎同时寻求FDA和其他监管机构的意见。这可以促进监管机构在试验启动前对开发计画的审查和讨论，确定试验是否符合各自的要求。
应对治疗领域变化：在规划MRCT时，申办方应关注癌症治疗领域的即将变化，并采取合理措施将新的标准治疗纳入试验。如果治疗领域发生变化，申办方应请求与FDA会面，确定将新治疗纳入正在进行的试验的最有效方法。

总结在进行肿瘤学多地区临床开发计画时，确保试验资料的代表性、选择合适的试验地点、评估疾病和治疗的影响、进行全面的资料分析以及与FDA及其他监管机构的早期咨询是成功的关键。通过仔细规划和执行这些步骤，申办方可以优化试验设计，提高药物开发的效率，并确保试验结果的广泛适用性。