面對逐漸增加的寡核苷酸藥物，FDA特別針對安全性部分進行了較詳細的指引。由於寡核苷酸藥物的種類繁多，導致療效的機轉與投遞目標也都不同，故FDA強烈建議參考ICH E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs所述之內容，制定針對QT/QTc延長的風險評估與監測計畫，並儘早與FDA進行溝通討論。
在寡核苷酸藥物導致免疫反應的風險部分，可能來自於修飾過的核酸骨架、外來核酸序列、或是核酸與載體結合後產生的新抗原等。此外，在設計寡核苷酸藥物的早期階段時，就應事先排除已知會促進免疫反應之結構如CpG等。相關免疫反應評估，可參考FDA guidance 。
另外，寡核苷酸藥物是否會因為其特殊的藥動學與藥理學，對肝臟與腎臟等器官造成傷害，亦須儘早在非臨床階段與早期臨床試驗釐清。對肝臟而言，會接受絕大部分經由系統全身性給予的藥物，故此類藥物對肝功能之影響亦是必須被釐清的。此外亦有研究指出約有30%的寡核苷酸藥物是未經代謝即被腎臟排出，故腎功能不全是否適用寡核苷酸藥物也是需要被討論的重點。
詳情請參閱FDA Guidance for Industry <Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics>