維州快訊：FDA發布新指導原則之腫瘤產品多地區臨床開發計畫證據的考量因素

FDA在2024年9月發佈了guidance “Considerations for Generating Clinical Evidence from Oncology Multiregional Clinical Development Programs Guidance for Industry”
https://www.fda.gov/media/181824/download

其中的重點如下：腫瘤適應症產品的多地區臨床開發計畫證據的考慮因素。
在全球範圍內開展腫瘤藥物的多地區臨床開發計畫（MRCT）時，確保獲得有效的臨床證據是至關重要的。為此，申辦方需要仔細考慮多個方面，從美國人口的代表性到與FDA及其他監管機構的早期諮詢。本文將詳細探討這些關鍵因素，並提供有關如何優化臨床試驗策略的實用建議。

申辦方應確保其 CDP 的結果（包括 MRCT）適用於獲得批准後將服用該藥物的美國人群以及美國的醫療實踐。申辦方應仔細考慮使用多區域方法進行的 CDP 在科學、臨床和其他因素的背景下是否合適。例如，癌症的盛行率、表現、病因或嚴重程度可能存在不同國家或地區的已知差異，並可能影響對美國人口和美國醫療實踐的適用性。在評估 CDP（包括針對特定藥物和臨床環境的多區域臨床試驗）的適當性時，申辦方應至少考慮以下因素：

病患相關因數（例如，接觸疾病危險因數、遺傳祖先背景）。
疾病相關因素（例如，疾病亞型的盛行率、族群中某些致癌分子驅動因數的頻率和分佈）。
醫療保健系統因素（例如，獲得醫療保健的機會，包括專門的腫瘤學護理、癌症篩檢實踐、癌症治療的可用性和負擔能力）可能會影響先前接受的治療和臨床調查後可用的治療。
社會文化因素（例如飲食、關於使用「替代」療法治療癌症的文化信念）。

由於上述因素有可能影響 MRCT 的臨床結果，申辦方應仔細評估它們，作為其 CDP 可行性評估的一部分。以下建議列出了申辦方在規劃多區域 CDP 時應考慮的問題的非詳盡清單，以確保 MRCT 的結果適用於美國人口和美國醫療實踐。

A. 美國人口在MRCT中的代表性
在進行多地區臨床開發計畫時，確保美國患者的代表性至關重要。這不僅有助於評估藥物在美國人群中的安全性和有效性，還能確保試驗結果在美國標準治療實踐中的適用性。

試驗人群的代表性：由於不同地區的試驗人群可能存在顯著差異，這些差異通常在試驗完成並完全分析後才會顯現。為了確保試驗資料的全面性，申辦方應在試驗中招募足夠數量的美國參與者。這將幫助生成能夠充分反映美國患者群體的證據。
早期階段的研究：在早期階段（如藥代動力學、藥理基因組學、劑量探索和活性評估）研究中，應盡可能在具有代表性的人群中進行。這些研究有助於早期識別藥物在不同人群中的效應差異。例如，這些研究可以提供有關藥代動力學、飲食習慣、替代藥物使用、藥物遺傳學、種族和性別等因素的初步資訊，並為未來的MRCT設計提供依據。
FDA的建議：FDA建議，針對在美國常見的癌症（如結直腸癌或乳腺癌）的藥物試驗，應在主要地理區域（包括北美）中平等分配研究參與者。對於在美國發生率較低但在其他地區較高的癌症（如鱗狀細胞食管癌），則建議採用比例分配方法。通過這種方式，可以確保藥物效果的評估不受地區差異的影響。

B. 美國和外國地點選擇的考慮
選擇適合的試驗地點對於確保資料的品質和代表性至關重要。

試驗地點的選擇：一般而言，FDA建議將腫瘤學MRCT分佈於主要地理區域（例如跨越多個大陸），而不是單一國家或地理區域。這有助於確保試驗結果具有廣泛的適用性。
地理區域的合理性：在與FDA討論試驗設計時，申辦方應詳細說明所選地理區域及其樣本量分配的合理性。這包括描述各地理區域在患者、疾病和醫療系統相關因素上的差異和相似性。
臨床試驗地點的過往經驗：申辦方應選擇有良好記錄的臨床試驗地點，特別是那些在以往腫瘤學臨床試驗中有經驗的地點。對於非美國地點，這可以包括國際協調會（ICH）區域內的地點。確保這些地點符合適用法律法規和臨床試驗良好操作規範（GCP）的要求。
探索非傳統環境：申辦方還應考慮在非傳統環境（如社區醫院、社區癌症中心）中設立試驗地點，以提高招募具有代表性研究人群的機會。

C. 疾病、可用治療和醫療產品的考慮
評估疾病的地區差異以及可用治療對試驗結果的影響也是至關重要的。

疾病特徵的地區差異：申辦方在決定是否採用多地區方法時，應考慮疾病的地區差異，如發病率、流行率、風險因素、發病年齡、癌症組織學分佈和可用治療等。如果某癌症亞型在美國是主要表現，申辦方應選擇能夠在大量患有該亞型的患者中評估試驗藥物的臨床試驗地點。
對照組的標準治療：在評估外國網站的可用標準治療時，申辦方應包括對照組治療的可用性評估，並在試驗規劃階段將此資訊提供給FDA。對照組中的治療應反映美國的標準治療，以確保試驗結果適用於美國人群。如果外國網站的標準治療與美國不一致，申辦方應考慮是否可以在對照組中包括預先指定的醫生選擇的治療，這些治療包括美國標準治療。
晚期疾病的治療：在設計晚期疾病的試驗時，申辦方應考慮在確定MRCT資格之前已接受的治療情況，並評估疾病進展後的可用治療。這有助於確保試驗結果的適用性。

D. 多地區臨床試驗資料分析的考慮
資料分析是確保臨床試驗結果準確性的重要步驟。

分析計畫：分析計畫應包括對地區治療效果的估計以及提出估計的依據。申辦方還應預先指定評估地理區域效果的方法，並提供所提方法的理由。
亞組分析：在分析資料時，申辦方應解釋重要亞組之間的不同結果，包括試驗實施和資料品質對觀察到的亞組治療效果差異的潛在影響。FDA對MRCT結果的評估包括對整體研究人群的效果審查以及對亞組效果的探索。儘管亞組分析通常具有局限性，但在FDA評估結果時，美國招募的患者亞組將特別受到關注。
安全性評估：安全性評估也應在各個亞組中進行，以説明識別可能需要調整劑量或優化劑量的潛在安全信號。

E. 與FDA及其他監管機構的早期諮詢
早期與FDA及其他監管機構的諮詢對於優化藥物開發過程至關重要。

早期諮詢的重要性：計畫在美國以外進行腫瘤藥物CDP的申辦方應在臨床開發早期與FDA進行諮詢，討論如何在多地區臨床試驗中獲取資料，以確保有足夠的美國患者代表性。這將有助於提高藥物開發的效率，減少額外研究的風險，並避免資料可能不適用於美國人群或醫療實踐的問題。
與監管機構的同步諮詢：申辦方應盡可能同時或幾乎同時尋求FDA和其他監管機構的意見。這可以促進監管機構在試驗啟動前對開發計畫的審查和討論，確定試驗是否符合各自的要求。
應對治療領域變化：在規劃MRCT時，申辦方應關注癌症治療領域的即將變化，並採取合理措施將新的標準治療納入試驗。如果治療領域發生變化，申辦方應請求與FDA會面，確定將新治療納入正在進行的試驗的最有效方法。

總結在進行腫瘤學多地區臨床開發計畫時，確保試驗資料的代表性、選擇合適的試驗地點、評估疾病和治療的影響、進行全面的資料分析以及與FDA及其他監管機構的早期諮詢是成功的關鍵。通過仔細規劃和執行這些步驟，申辦方可以優化試驗設計，提高藥物開發的效率，並確保試驗結果的廣泛適用性。