在評估人類與類似動物細胞與基因治療（CGT）產品相似性時需考量的重要面向為何？
在動物中評估目標臨床產品可能並非總是可行。這可能是由於人類特異性CGT的產品注射到動物模型後，可能引發異種免疫反應，或是基因轉殖產品或標靶在人體與動物物種之間同源性差異的原因。因此，根據產品的類型，使用類似的動物產品作為動物研究中的替代品可能是適合的選擇。類似的動物產品應盡可能代表目標的人體臨床產品。
在提交Pre-IND和IND文件時，應提供足夠的比較數據以說明類似動物產品與目標臨床產品之間的相似性。根據細胞治療產品（CT產品）的類型，這些比較應包括但不限於以下特性：產品特徵、細胞類型、細胞表型、功能、製造過程（如製程、配方、穩定性、效力）及其他關鍵質量屬性（critical quality attributes， CQAs）。對於基因治療產品（GT產品），其他考慮因素還可能包括：載體/轉基因序列、標靶特異性和/或轉基因表達量。對於在體外和/或體內非臨床評估中產生的類似動物產品的數據是否適合作為比較，FDA會基於個案情況進行審查。
在首次將CGT產品用於人體試驗之前，腫瘤形成性研究有何建議？
在首次人體試驗（first in human, FIH）之前評估CGT產品的腫瘤形成潛力取決於產品類型。例如，細胞治療（CT）產品的分化狀態、體外細胞操作的程度、遺傳物質整合至宿主基因組的可能性、基因治療（GT）產品中表達的轉基因、以及體內分佈和持久性特徵，均應在決定是否需要評估CGT產品腫瘤形成潛力時加以考慮。通常，對於多能幹細胞來源的產品，腫瘤形成性研究是必要的，因為這些產品可能會導致異常的細胞增殖、分化以及畸胎瘤的形成。
申辦者可以選擇在專門的研究中進行腫瘤形成性測試，也可以將其作為非臨床安全性/毒性研究的一部分進行。在體內評估腫瘤形成性的動物種類或品系應能支持研究產品經由計畫的臨床給藥途徑移植後存活並長期存留。
腫瘤形成性研究中包含的動物數量應足以收集所有方案中的參數，並檢測低頻事件。因此，需要確保有足夠數量的動物在預定時間內存活至解剖，以便獲得有意義的數據解讀。研究的持續時間以及選擇合適的解剖時間點應基於CGT產品的體內分佈和持久性特徵。此外，申辦者應確定任何檢測到的腫瘤的細胞來源（即，它們是來自宿主還是供體細胞）。值得注意的是，類似的動物產品通常不適合用於腫瘤形成性測試。
如果申辦者認為腫瘤形成性研究沒有必要，他們應在提交給OTP (Office of Therapeutic Products) 的文件中提供科學依據及支持數據以供審查。
前臨床毒理學研究對於IND申請是不是必須的？
根據規定，IND申請必須包含足夠的資料，涉及藥物在實驗動物或體外的藥理學和毒理學研究結果，基於這些資料，申辦方應提供臨床試驗是合理安全的支持證據。非臨床毒理學/安全性研究的設計應基於產品類型、給藥途徑（ROA）和預期的臨床適應症。毒理學/安全性研究對錶徵在建議臨床試驗中使用CGT產品可能帶來的風險非常重要。
如果申辦方認為對於某一特定產品，可以在不進行進一步毒理學測試的情況下提供充分的毒理學研究信息，他們應在IND申請中詳細討論現有數據，以支持研究產品的安全性，並提供其認為無需進一步毒理學評估的科學依據。
細胞分佈或載體生物分佈研究的測試方法有哪些？
對於細胞療法（CT）產品，多種方法可用於評估體內細胞分佈，例如用於檢測放射性同位素標記細胞的成像技術、基因修飾細胞（如表達綠色螢光蛋白的細胞）、奈米顆粒標記細胞（如鐵-右旋糖酐奈米顆粒）或qPCR分析和免疫組織化學技術，用於識別源自人類的細胞或與宿主核型（如性別）不同的細胞。體內影像技術的潛在優勢在於，可以在許多情況下對同一動物進行多次評估，從而減少變異性並降低所需動物數量。如果細胞被修飾以適應影像技術的使用，需提供數據以支援CT產品的活性和功能。
對於基因治療（GT）產品，建議使用定量且靈敏的分析方法（如qPCR）來分析載體在不同組織/生物液體中的分佈和持久性。對於qPCR分析中確定為載體陽性的樣本，也應採用適當的方法測量轉基因mRNA和/或蛋白質的表達量。透過測定載體轉染導致的蛋白質表現水平，可以為產品的安全性和潛在生物活性提供資訊。
如何從動物到人類的劑量水平推算？
建議的臨床起始劑量水平及劑量遞增計劃應基於非臨床概念驗證（POC）研究和安全性/毒理學研究的數據支持。從動物到人類的劑量水平推算方法應根據給藥途徑（ROA）和產品類型，基於例如體重、目標組織/器官的體積、器官質量或體表面積進行計算。
用於臨床的CGT產品的起始劑量水平通常是根據在疾病動物模型中進行的非臨床POC研究中產品的生物活性確定的，同時也需得到非臨床安全性研究的支持。在POC和毒理學研究中，對每種接受目標臨床產品（或類似產品）給藥的動物物種都應確定其劑量推算方法和安全性。
來源：FDA Frequently Asked Questions — Developing Potential Cellular and Gene Therapy Products （Nov, 2024)
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