即便細胞治療已發展超過20年，但FDA的專家仍認為幹細胞移植治療之整體安全性和有效性仍未得到證實1。故近年來，細胞衍生產品成為新興的研究熱點；這些「不含細胞的細胞治療產品(cell-free cellular therapy)」是指使用源自於細胞的成分並避免直接使用活細胞的治療策略以提供更安全的方法來治療或預防疾病進展。雖然生長因子或細胞激素等單一細胞來源的因子早已成為藥物治療的選項，但利用旁分泌系統(paracrine secretion system)所設計的產品似乎更接近正常組織的生理修復機制。旁分泌的一個關鍵組成部分是細胞外囊泡 (extracellular vesicles)的外泌體(exosome)，其中的生長因子、結構蛋白、細胞激素等複合蛋白質可在損傷細胞組織之間水平轉移。基於外泌體或是細胞培養基質(conditioned medium)可比擬細胞治療的藥理機轉，因此這些高階療法也成為再生醫學的新發展策略。
再生醫學2.0
以目前的研究結果來看，傳統細胞生物學所推論幹細胞能發揮其再生作用進行細胞/組織取代的假設是不切實際的。移植的外源性幹細胞並不會在患者體內存活太久以分化並取代受損細胞；大多數的外源性移植細胞都會在7至14天內被清除。故幹細胞所釋放外泌體或細胞培養基質，而非細胞本身，便成為追求再生醫學的新方向。其中，外泌體對於包括腫瘤、神經退化性疾病、心血管疾病、傷口修復均在動物試驗中展現潛在療效。外泌體亦可結合基因治療作為藥物遞送載體系統。此外，外泌體療法可避免傳統細胞治療所引發的安全性問題，同時保有幹細胞的免疫調節、組織修復等治療能力。有鑑於外泌體不會進行複製、不轉化為惡性細胞或其他有害細胞類型、低免疫原活性、以及具較低傳播特定傳染性疾病的風險，因此外泌體本質上比活細胞移植的風險更低。非臨床研究報告也指出。由於外泌體比整個細胞小得多，可以更容易地在體內循環，到達受傷或疾病部位並觸發癒合，故外泌體亦在神經退化性疾病展現療效優勢。早期的學術型臨床試驗已證明外泌體的治療潛力與安全性。在2016年一項對40名晚期慢性腎臟病患者所進行的隨機對照試驗表明：與對照組相比，接受外泌體治療的患者在治療後12周後腎功能顯著提升，並可發現其血清中抑制發炎細胞激素(如TGF-β1以及IL-10)顯著提升。而在試驗觀察期間內可發現，治療組之受試者未出現不良事件2，顯示這樣的新興療法有良好的安全性及耐受性及潛在療效。
逆風：外泌體作為藥物的障礙
雖然目前已有數個藉由偵測癌症細胞組織外泌體以輔助決定治療方針之體外診斷試劑獲得美國FDA許可(clearance)或核准(approval)，如cobas® EGFR MutationTest v2、Epi proColon®以及Guardant360® CDx；但至今FDA尚未核准任何外泌體治療產品，也未頒布與CMC或前臨床試驗相關的法規指南。以美國法規而言，外泌體產品乃屬於PHS Act Section 351所規範的人體細胞組織產品(HCT/P)，由FDA 的生物製品評估和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)所下轄的組織和高級療法辦公室 (Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT)負責管理。就現有的製藥工藝，雖然有效分離和純化外泌體確實仍有許多技術上的限制困難，不過許多產品已經在處於臨床前研究或已進入早期臨床試驗階段並取得一定成果。然而，如前述所言，目前由於外泌體的收集、分離和分析方法的高度不一致，這些異質性對於此領域發展也造成了重大障礙。為了解決這些問題，國際細胞外囊泡學會 (ISEV) 發表了一系列針對外泌體CMC的研發建議，為研究人員提供關於外泌體的生產、分離和純化方法的科學建議，以及對產量、活性和功能之釋出標準的考量。但由於目前沒有批准的外泌體產品，確切的相關法規途徑還有待確定。儘管如此，有鑑於FDA和世界各監管機構對於生物製劑或基因治療產品之特定要求，可推測各監管機構勢必會對於外泌體產品之細胞來源的品質、分離和純化的製程到最終產品之產量、純度、無菌性、活性以及整體製程的再現性進行嚴格控管。且對於外泌體產品的規格認定亦可能包括其原始細胞及其含量。
由於外泌體具有諸多優勢，未來必將在醫學領域取得重大進展。因此對於開發商而言，開發外泌體產品與其他新興治療方式的發展策略一樣：及早與監管機構進行良好的互動，以取得對於產品設計、製程方法的法規考量、標準化生產、非臨床試驗以及臨床試驗設計等相關法規途徑的考量，是縮短開發時程、減少風險的不二法門。在開發的過程中，亦可同時結合相關監管機構現有的加速審查方案、罕病用藥或特定族群的法規優惠，以節省整體開發時程並達到利益最大化。
參考資料:
1. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1007-1009
2. Biomater Res. 2016; 20: 21